Cơ chế kháng thuốc Lao_đa_kháng_thuốc

Vi khuẩn lao có khả năng phòng vệ tự nhiên chống lại một số loại thuốc và có thể kháng thuốc thông qua đột biến gen. Vi khuẩn không có khả năng truyền gen kháng thuốc giữa các sinh vật thông qua plasmid (chuyển gen ngang). Một số cơ chế kháng thuốc bao gồm:[17]

  1. Thành tế bào: Thành tế bào của M. tuberculosis (TB) chứa các phân tử lipid phức tạp hoạt động như một hàng rào ngăn chặn thuốc xâm nhập vào tế bào.
  2. Enzym biến đổi & bất hoạt thuốc: Bộ gen của TB mã hóa các enzym (protein) làm bất hoạt các phân tử thuốc. Các enzym này thường là các hợp chất thuốc phosphorylat, acetylat hoặc adenylat.
  3. Hệ thống đẩy thuốc ra ngoài: Tế bào lao chứa các hệ thống phân tử chủ động bơm các phân tử thuốc ra khỏi tế bào.
  4. Đột biến: Đột biến tiên phát trong bộ gen của TB có thể làm thay đổi các protein là các "mục tiêu" của thuốc, làm cho vi khuẩn kháng thuốc.[18]

Một ví dụ là đột biến ở gen rpoB mã hóa tiểu đơn vị beta của ARN polymerase của vi khuẩn. Ở bệnh lao không kháng thuốc, rifampin liên kết với tiểu đơn vị beta của RNA polymerase và phá vỡ quá trình kéo dài phiên mã. Đột biến trong gen rpoB làm thay đổi trình tự amino acid và cấu trúc cuối cùng của tiểu đơn vị beta. Trong trường hợp này, rifampin không còn có thể liên kết hoặc ngăn chặn quá trình phiên mã và vi khuẩn sẽ kháng thuốc.[19][20][21][22]

Các đột biến khác làm cho vi khuẩn kháng các loại thuốc khác. Ví dụ, có nhiều đột biến tạo ra khả năng kháng isoniazid (INH), bao gồm các gen katG, inhA, ahpC,... Sự thay thế amino acid trong vị trí liên kết NADH của InhA rõ ràng dẫn đến kháng INH bằng cách ngăn chặn sự ức chế sinh tổng hợp acid mycolic của thành tế bào vi khuẩn. Đột biến trong gen katG làm cho enzyme catalase peroxidase không thể chuyển INH sang dạng có hoạt tính sinh học. Do đó, INH không hiệu quả và vi khuẩn kháng thuốc. [23][24] Việc phát hiện ra các mục tiêu mới rất cần thiết để khắc phục các vấn đề kháng thuốc.[25]

Ở một số vi khuẩn lao, việc tiếp nhận các đột biến này có thể được giải thích bằng cơ chế đột biến trong bộ máy tái tổ hợp, nhận biết và sửa chữa DNA.[26] Đột biến ở những gen này cho phép vi khuẩn có tỷ lệ đột biến cao hơn và tích lũy đột biến gây kháng thuốc nhanh hơn.[27][28]